В 1622 году, спустя годы после событий игры "Nioh 2" 2020 года, Токугава Такэтиё стоит на пороге назначения сёгуном в замке Эдо. Ёкаи вырываются ордой через "горнила" — искажённые домены, ведомые младшим братом Куниматсу, поглощённым тьмой.
Заговор ведёт Токугава Куниматсу — брат Такэтиё, наделённый зловещей силой. Он разрывает барьер эпох, чтобы свергнуть старшего брата и обратить Японию в ад.
С силой духа-хранителя Кусанаги Такэтиё путешествует во времени, мгновенно переключаясь между стилем самурая и ниндзя, владея одати и кусаригама, мчится от Эдо через эпохи Сэнгоку и Хэйан, уничтожает новых ёкаев и предателей. Рядом с ним — ронин Хонда Тадакацу и легендарный ниндзя Хаттори Хандзо.