Сюжет игры разворачивается по прошествии 10 лет в городе Лос-Пердидос, после событий, произошедших во второй части игры "Dead Rising 2" (2010), когда в городе вспыхивает очередной вирус, превращающий людей в жутких зомби.
Главному герою нужно выжить, используя любые доступные способы, и остановить распространение опасного вируса.